2019年是《Immunity》杂志创刊25周年，《Immunity》杂志征集了25名免疫学领域的研究人员，展望了接下来的25年的免疫学研究前景，以下是文献阅读笔记。
(1)Andrea Ablasser
瑞士，洛桑联邦理工学院（E´cole Polyte´ chnique Fe´de rale de Lausanne，EPFL）的研究人员，出生于1983年。Andrea Ablasser研究的方面是天然免疫。
在未来几年即将到来的免疫学研究的大变革中，我感到有点迷茫。回顾我自己的研究领域，也就是先天模式识别领域的发展来看，我痴迷于天然免疫在这么短的时间内取得的巨大进步。对我自己来说，最值得关注的是出现了一种关于先天免疫感受器的新观点，也就是说先天免疫免疫突破了它传统的边界，与生物学与医学的各个领域都有着重要的相关性。有一种观点认识，在感染过程中，开启保护性免疫应答的免疫受体与分子同时也有可能对宿主产生有害的作用，这也是一系列非传染性疾病（例如癌症，心血管或神经退行性产生）的病理学基础之一，它甚至有可能促进自然衰老这一本身的过程。尽管我们知道天然免疫受体正常功能的发挥对于人类健康有着重要意义，但是我们现在面临的一个挑战就是，如何在疾病状态下安全地截断这些信号分子的作用。要想解决这个关键的问题，就需要对模式识别的整体特性有着更加全面的理解。这就包括增强对已知识别系统基础知识的深入理解，还包括那些未确认的受体与分子的考量，以及它们对宿主有害有益作用的考虑。如果能够实现这些层面对模式识别的知识的构建，那么我们就会开发出预防与治疗炎症疾病的安全疗法。更令人兴奋的是，这些知识将会为我们提供理解免疫学运行过程中最根本机制的理解。
(2)Luis Barreiro
美国，芝加哥大学的研究人员，研究方向是人类传染病与遗传学机理。本科、硕士毕业于里斯本Lusófona大学，博士毕业于巴黎第七大学人类遗传学专业。
不同的个体对感染的易感性、炎症疾病的敏感性以及接种疫苗的反应有着很大的差异。然而，我们仍然不知道那些影响宿主对免疫应激原的反应的潜在遗传因素和环境决定因素。理解不同个体之间免疫反应的异质性的影响因素是构建个性化免疫诊断和预后临床试验的基础。如果我们要从整体上认识免疫学研究的潜在健康益处，我们就必须更加重视人体研究。随着基因组工具的兴起，这些工具使我们能够在单细胞水平上，并以操作基因组，编辑表观基因组的方式来研究免疫系统，我们现在已经能够以空前的方式来研究人类的免疫系统。免疫学专业的研究生项目首要的就是要将计算生物学和统计学纳入他们的核心课程，以例于研究人类免疫基因组学。从现在起到25年后中，我想坐在葡萄牙的海滩上描述下列内容：(1)控制宿主对感染的免疫应答变化的关键遗传突变；(2)特定环境因素(及其与遗传学的相互作用)在影响人类免疫方面的长期影响。(3)过去的选择性事件在形成当前人群免疫功能差异和疾病易感性方面所起的作用。
(3)Karin E. de Visser。
荷兰，癌症研究院(Netherlands Cancer Institute)
最近癌症免疫疗法在临床上的成功就是一个极佳的例子，即基础研究是如何改变临床实践的。我们现在已经达到了一个阶段，也就是说新的免疫调节药物正在急于进入临床试验，但是选定的患者组或联合疗法缺乏一个明确的科学理论。为了最大限度地实现免疫调节药物的成功，还得需要回到基础研究上来，从基础研究的角度来更深入地理解免疫系统与癌症之间的复杂调控关系。在这里需要解决的一个关键问题就是在免疫系统的组成与功能状态以及对免疫治疗的应答方面，病人之间存在着复杂的，无解解释的异质性。了解这些患者之间异质性的背后生物学机制有助于：（1）以正确的免疫干预策略选择合适的患者；（2）发现新的可行的治疗方案，将肿瘤支持的免疫学环境转换为抗肿瘤的免疫学环境。新的证据表明，除了肿瘤的（亚）类、阶段和突变负荷，以及患者的年龄、治疗史和肠道微生物组外，癌细胞的基因构成也决定了免疫系统的成分与功能。对肿瘤-基因型、免疫表型因果关系的分子层面的理解有助于针对每个人的肿瘤遗传构成来设计相应的免疫治疗策略，因此在未来的25年内，有望为癌症患者的个性免疫治疗策略奠定基础。
(4)Gerard Eberl
法国，巴斯德研究所(Pasteur Institute)
主流免疫学花了将近一百年的时间来理解适应性免疫的本质，它的特异必记忆，以及对自我/非自我的识别。我们现在正处在这样一个时刻，那些曾经清晰的概念逐渐变得模糊：除了淋巴细胞以外的细胞适应和记忆，我们体内的共生微生物的安全性。换句话说，各种概念和领域之间的围栏正在打破。我们生活在一个令人振奋的时代，免疫学与微生物学、代谢和神经科学交织在一起，这里仅举三个例子来说明免疫系统和免疫学到底是什么。从最初的定义来看，免疫学就是关于宿主对病原体的防御，但现在来看，从本质上来说，它与稳态有关。因此，除了与大数据有关的问题外，现代免疫学的挑战则是将免疫学拓展成了一门更加分散的科学，这就便于对机体以及机体与环境的相互作用形成一种更加全面的看法 。在这种观点下，免疫学家必须要考虑生理学，从而解决长期和复杂的生物医学问题，如慢性炎症病理及其后果，如癌症、代谢和精神障碍。我们还要认识到，免疫应答的优势就是灵活性。例如高水平的IFN-gamma有助于控制病毒和肿瘤，但会诱导那些含有1型糖尿病易感基因的人进入病理状态。在这些方面，免疫学家将在精准医学方面发挥作用，及时地根据每个人的复杂情况，帮助其定义一个健康的病理免疫应答。
(5)Eran Elinav
以色列，魏兹曼研究所(Weizmann Institute of Science)与德国癌症研究中心( German Cancer Research Center,DKFZ)
15年前，我所在的院系主要集中研究T细胞与B细胞，在这15个PI中，只有1个人研究天然免疫，这种研究当时被其他人视为“原始“与”非特异性的“。10年后以及诺贝尔奖之后（这里指的应该是2011年，布鲁斯·博伊特勒、朱尔·A·奥夫曼、拉尔夫·斯坦曼三人因研究天然免疫获得的诺贝尔奖），天然免疫的研究就成了我们的研究重点，现在我所在的院系有一半的PI都在研究天然免疫。同样，在过去的7年内，我们的招聘委员会支持建立微生物组、单细胞转录组、翻译后免疫模型和免疫治疗实验室，所有这些都采用了来自其它学科的方法。尽管一些人仍然将这些新的领域称为“非免疫”、“过度基因组”或“过度翻译”，但在短短几年内，这些领域的研究帮助我们扩大了对免疫调控的理解，并利用免疫疗法作为越来越多的“非免疫”疾病的有效治疗手段。是什么因素促使这种包容性成为一个成功的故事？我认为，这个问题的答案不仅仅是对新技术的认同。我们要认识到，免疫学是没有边界的，它能够扩展到看似无关的领域，例如发育、代谢健康、神经学和衰老。重新审视免疫应答并重新剖析其组成部分的意愿能够加深我们对细胞和组织应激的理解。但最重要的是，包含了新颖、原创、颠覆性的新思维能够挑战现有的陈旧教条，推动我们的领域朝着新的方向前进。
(6)Florent Ginhoux
新加坡，A*STAR研究院（注：此人同时也是上海交通大学医学院上海市免疫学研究所客座教授）。
免疫学经历了一场革命：高维空间把研究人员带入了一个大数据的新时代。几十年来，免疫学家们一直使用流式细胞术对单个细胞进行多参数分析，旨在为他们的数据增加新的维度，并设想出无限的参数。这对我们所有的免疫学家来说都是一个梦想，但对于这种分析
的应用却没有一个明确的理解。现在，这已成为了我们要面对的现实。质谱流式细胞术开启了这一领域，这扩大了用于检测细胞标记的数量，并迫使我们实现了降维的分析方法，例如tSNE/UMAP，这些方法使数据分析发生了革命性的变化。同时，单细胞RNA-seq平台已经成为表征全局免疫系统和识别健康/疾病异质性的新手段。现在利用这种技术可以同时评估数十万(如果不是数百万的话)单个细胞，而且这些数字可能会迅速增加。最终，结合蛋白质组、基因表达、基因组和表观遗传参数的技术将变得更加重要。高维成像技术也在进步，并将为免疫学研究的不断进步提供空间信息。令人欣喜的时代即将到来，但带来了巨大的挑战。我们需要充分利用这些数据，并在描述性映射方法之外取得进步，以便从生物学意义上进行验证，而现在这些指标仅仅是虚拟性质的描述。我们要认识到，大数据永远不会取代对数据背后的生物学的理解，此时，我们还需要回到一个简单的问题：问题是什么？
(7)Shohei Hori
日本，东京大学(The University of Tokyo)
免疫学的核心问题之一还将会是免疫自我耐受，对免疫耐受的深入了解将有助于制定包括自身免疫性疾病、过敏和癌症在内的许多疾病的具体预防和治疗策略。在过去的25年里，我们的观点已经迅速地从隐性的(细胞内在的)耐受转变为显性的(细胞外的)耐受，也就是说，从拒绝承认自身识别进行了转换，以及从对免疫“自身”的否定定义转变为对免疫“自我”的肯定定义（这段比较拗口，我的理解就是在过去 25年内，免疫学家原来认为免疫系统不会识别宿主自身，现在已经转换了这个观点，免疫系统也能识别宿主自身）。因此，免疫自我耐受的问题不能从每个自身反应性淋巴细胞克隆的水平来理解，而是要将注意力转换到这类克隆(包括致病和调节性克隆)、体内其他细胞和外部环境之间相互作用的复杂网络上来。因此，根本问题是阐明控制整个复杂系统的动态行为的原理。那么，这个宽泛的问题的关键是什么呢？由于“自身”抗原库同时受到免疫组库和每个淋巴细胞克隆的功能表型的影响，因此理解这些免疫细胞异质性的遗传特征和表型特征是如何适当地耦合的，以及这种耦合是如何由克隆间的相互作用形成的，以及它们如何根据内外环境的变化而适应性地发展，以及它在疾病中是如何出错的，这些问题都很重要。在今后25年内，应对这些挑战的时机已经成熟。
(8)Elaine Y. Hsiao
美国，加州大学洛杉矶分校(University of California Los Angeles,UCLA)
我们生活在一个美好的免疫学时代，在这个时代里，我们能够以前所未有的分辨率对细胞的进行功能描述，以高度的时空手段对细胞进行成像，并以高度的特异性对抗免疫性疾病。在在该领域，免疫学家继续将知识从基础研究转移到临床治疗的同时，未来还将有机会拓展免疫学的前沿，进而阐明免疫学与不同生物系统的相互作用的广度。其中之一便是免疫学和神经科学在整个生命周期中的交叉作用，其中免疫细胞和免疫因子在早期发育、引导回路连接和神经元身份识别以及在衰老过程中表现出新的作用，免疫系统能影响神经活动、退化和认知行为。在这些领域还有许多问题有待回答，例如特定的免疫细胞是通过什么机制向中枢神经系统和周围的神经元发出信号和做出应答的？在不同的发育状态和环境中，免疫系统的功能多样性是如何变化的？神经免疫通讯的改变会导致许多与免疫失调相关的神经发育、神经精神和神经退行性疾病吗？广泛地说，这种跨学科的研究将有助于阐明免疫系统与其他生理系统的联合作用，用于执行影响健康和疾病的复杂的生物过程。
(9)Wolfgang Kastenmuller
德国，维尔茨堡大学(University of Wurzburg)
在过去的25年里，人低着头对免疫系统的研究一直以理解免疫系统如何识别信号并将其转化为功能性输出为目标。在这些研究中，重大发现包括确定细胞因子、趋化因子和广泛的受体是如何指导免疫细胞分化、功能和定位的。而未来的关键挑战则是准确地量化、定位和理解这些不同的信号如何随着时间的推移，从单个细胞水平整合到种群和组织水平的强有力的应答的。只有获得了这些信息，我们才能预测免疫应答，了解它们何时有效，何时有害。为此，基于图像的分析方法将会显得特别重要，因为它们能提供跨越生物尺度的信息。成像技术提供了细胞内的分子数据，器官内的细胞数据，甚至整个有机体的数据，从而在其自然环境中传递超越数量级的信息。为了使基于成像的方法更上一层楼，我们需要将自己从单纯的观察者转变为积极的介入研究者，实现这一目标的方法则是开发有助于我们精确地调节原位信息交换的光遗传工具。我们需要进一步完善我们的模型，允许研究者以最佳的时间分辨的方式对局部细胞进行特定的遗传操作。在一个阐明信号事件和通路的时代之后，我们正进入一个新的未来，在接下来的时代里，免疫学家的目标是将免疫从单分子、细胞组件和多细胞生态位重建为一个时空系统。
(10)Douglas S. Kwon
美国，哈佛大学(Harvard University)
在过去的25年里，我们对免疫系统的理解的进步导致了一系列疾病的开创性新疗法的出现。这些成功的关键是医师型科学家的贡献（physician-scientists），他们在医学研究生态系统中发挥着独特的作用，他们能够迅速将从患者那里获得的情况纳入到基础科学研究的指导原则中，然后将这些研究成果回馈给患者。这需要了解病床上病人的细微差别以及新兴科学技术在诊断和治疗疾病方面的信息。然而，自从近40年前美国国家卫生研究院(National Institute Of Health)前所长詹姆斯·温加登(James Wyngaarden)宣布医师型科学家已经成了“濒危物种”以来，现在这片土地对医师型科学家的生存构成了更大的挑战。每年，医师型科学家的数量都在下降，他们的平均年龄在增加，美国医学院协会（American Association of Medical Colleges）的预测表明，在未来几年里，只有一半的医师型科学家的劳动力需求将得到满足。在接下来的25年里，医师型科学家将成为一类重要的力量，他们能够维持和增强那些受免疫系统影响的患者的生命质量。然而，这将需要采取更多的措施，而非更多的报告来确定该物种的濒危性质。这需要采取具体行动，对这条职业道路进行有意义的投资，提供具体支持，确保我们继续为这些重点研究人员保持生态利基。
(11)Laura K. Mackay
澳大利亚，沃尔特和伊莉莎霍尔学院（Walter and Eliza Hall Institute）
近年来，人们不断地关注于组织中的淋巴细胞，从经典的T细胞到ILC的亚群等。目前尚不清楚永久驻留细胞亚群与迁移细胞亚群之间的关系。驻留淋巴细胞仅仅是它们在循环过程中的同样细胞被捕获后的种群，还是它们代表了不同的分化谱系？虽然像Hobit这样的转录因子似乎是淋巴细胞滞留的独有驱动因素，但这些转录因子是否是类似于Tregs中Foxp3这样的主要调控因子仍有待证实。驻留淋巴细胞的功能在很大程度上是通过对它们循环中的相近亚群来进行观察的，例如CD8杀伤T细胞清除被病毒感染的细胞。但是，它们的功能是否会因为其组织驻留特性而有细微差别呢？例如，有新的证据表明，驻留型T细胞会抑制而非清除那些隐匿的肿瘤细胞，而且驻留细胞亚群还抑制疱疹病毒的重新活化；驻留细胞能抑制但无法消除感染。外周驻留细胞亚群的一个显著特征是检查点分子的表达，如CTLA4、TIM3和Nr4a受体。这些分子是像在耗竭的T细胞中发现的那样简单地激活了抑制性物质，还是更确切地说，它们与驻留T细胞功能密切相关；例如最大限度地减少附带组织损害？可能最大的未知则是如何利用驻留T细胞来改善疾病。这一问题的答案可能需要进深入地理解驻留细胞的功能，而这一理解则需要与循环细胞获得的先验知识进行清楚地区分。
(12)Marion Pepper
美国，华盛顿大学(University of Washington)
疫苗接种，或刻意生成免疫记忆可以说是人类在医学方面取得的最大突破（根据网络检索，还有两个医学突破，分别是抗生素与DNA的发现）。疫苗挽救了数百万人的生命，仅仅从天花疫苗就拯救了500万人。然而，成功的疫苗数量却很少，现在并且没有任何针对寄生虫病或真菌疾病的疫苗得到批准。直接针对感染的免疫调节疗法的数量则就更少了。这与利用免疫系统对抗癌症的显着进步和诺贝尔奖的突破形成了鲜明的对比。差异为何如此之大？有人假定：抗生素造成了一种虚假的安全感，那些专注于宿主与病原体的相互作用(先天/适应性免疫学、微生物学、疫苗学)的科研人员仍然固执己见，支持此类研究的经济激励措施也很少。然而，在今后25年中，人类还将面临新的病原体、原有病原体的抗药性以及气候变化引起的病原体分布变化的挑战。这些挑战迫使业内的研究人员感觉到危机感。我们必须要像开发免疫调节策略对付癌症那样，以同样变革性，强大的努力来对付感染。我们还需要召开相应的会议，将传染病研究的各个方面汇集在一起，建立合作的资助机制，开放各学科的出版物，并增加财政支持。要实现这一目标存在着极大的挑战性，但这在发挥阻止与治疗传染病以及拯救生命方面的潜力来说是有必要的。
(13)祁海
中国，清华大学免疫学教授
免疫学的进步通常是被整体理论和能扩大免疫学观察范围的工具所推动的。活体成像能够实时观察免疫细胞在初始组织环境中的功能，并使人们能更全面地认识到细胞运动和相互作用动力学对于运行中的免疫系统的重要意义。在接下来的25年里，活体成像技术将与细胞功能状态报告系统、细胞操作的时空控制（例如光诱导基因消融，细胞标记)，和细胞历史记录设备进行无疑衔接，这些进步都会打破旧有的因果关系，以及产生新的发现。动态成像技术已经揭示了，即使是在定义最为明确的细胞群体中，也存在着异质性和偶发事件的随机性，这些事件必然会在特定的时间内发生。异质性和随机性，再加上在生物学的各个层面上出现的非线性反馈和前馈过程，对我们处理免疫学中的因果关系方法中的机械逻辑提出了挑战，这种传统的分析方法在源于我们现在在分子生物学研究过程中的线性中心教条。我们必须能在更低层次上从单个细胞或分子的动力学和随机性中是如何生成系统有序和确定性的。这一哲学问题提供了每一个免疫学研究中要面临的最根本问题，这将导致对免疫学从新的整体认知。考虑到免疫系统多样性的优点，我期望来自更多不同性别和文化背景的科学家对这种理解作出更多的贡献。
(14)Gabriel A. Rabinovich
阿根廷，国家科技委员会（National Council for Science and Technology，CONICET）
如果免疫学未来的关键词隐藏在过去最为知名的发现之一中呢？我们熟悉V(D)J重组，即隐藏在可变(V)区、多样区(D)和连接区(J)基因片段的重排以产生免疫球蛋白和T细胞受体的抗原结合序列的过程中，从而产生免疫学的新颖性。然而，“可变(variable)”这个关键词也意味着更广泛意义上的新颖性，因为它可以用来描述动态、灵活和不断发展的过程。所有重要的发现都需要灵活性和开放的思维，以应对创新过程中的波动，同时保持科学的严谨性。第二个关键术语就是 “多样性(diversity)”，它意味着甄别与众不同的人才，尤其是那些渴望进行跨学科研究的新人。最后，我们只有通过“连接(joining)”起来，打破实验室之间的壁垒，跨越地理意义上的边界，才能向前迈进。全球协作将会丰富新的科学研究，这些合作对于解决那些未知问题、发现新问题和加快新疗法的开发至关重要。这同样也适用于政府、非营利组织和私人组织，这些组织应该参与到支持世界各地研究的努力中去。数十年基础研究的益处正在以惊人的速度实现，这些研究对公共卫生的几乎每一个方面都产生了深远的影响，其中包括疫苗接种、癌症免疫治疗和自身免疫性疾病的治疗。鉴于所取得的进展，我希望大家支持可变性、多样性和连接的承诺。
(15)Chiara Romagnani
德国Charité医科大学(Charite´ Universitatsmedizin and Deutsches Rheuma Forschungszentrum, Germany)
作为一名研究生，我遇到了一个核心问题“我研究的重点是什么？”在P.B. Medawar（P.B. Medawar，即梅达沃，1915-，英国医学家，曾因研究免疫耐受而获1960年诺贝尔生理学-医学奖）的一篇文章中，他提醒我们，“如何你想要做出重大的科研发现，就必须研究重要的问题”。不过，一旦我们目前所认为的基本问题解决后，年轻的免疫学家们还剩下什么呢？在我的研究生训练生涯中，我接触到了大量NK细胞活化和抑制受体所表现出来的协同和冗余概念。控制NK细胞识别与训化的“变阻器（rheostat）”原则似乎很无聊，但是与一元制或二元制的T细胞活化系统相比，这种原则更具备智能性和可调性。我们现在充分认识到了存在着大量的调控T细胞应答的受体。从靶向作用于PD-1/PD-L1轴中得到的主要教训就是，调节一个变阻器有可能是比找到某个关键开关来实现抗肿瘤更佳的策略。未来还有进一步有关调节的空间，例如新的潜在的检查点包括一些NK受体，它们正在临床试验中进行探索。
单细胞技术与大数据无疑将会推动免疫学向更精细的方面进步，这些技术给我们的印象则是我们往往在处理冗余的信息，而忽略了本质内容。我对未来的建议则是深入到“可调节(tunable)”的非本质内容上来：如果魔鬼隐藏在细微之处，在那里就是我们找到调控免疫系统最好的线索之处，并进而开发出新的抗肿瘤和慢性炎症疾病的治疗方案。
(16)Carla Rothlin
美国耶鲁大学（Yale University, USA）
我们主要的科学方法就是归纳主义（methodological reductionism）。由于技术的巨大进步，数据在前所未有的速度在积累，这些数据使得系统多样性的特征日益显示出来。这些数据按层次进行分解，使用线性因果关键分解成一组关键组件。例如像抗肿瘤免疫这样的生物过程就精简为检查点分子、细胞亚群或某种微生物群的的某个功能。尽管科研人员在这方面取得了在改革中，但这种做法有着本身的局限。在量子力量中，对于系统的一切进行了解之前，都存在着不确定性原理。数据的获取可能与时间或环境有关。例如，我们确认的免疫信号可能是某类肿瘤特有的，也可能是肿瘤某个位点所特有的，或者是某些患者特有的，也有可能是某些时间点上特有的。因此，在提出一种抗肿瘤免疫方面的真正广义原理之前，就需要了解这些信息。即使我们知道完整成分的一切信息，也无法重构一个系统行为。Anderson, P.W认为，“将普遍事物为一个简单基本定律的能力并不意味着能够从这些定律就能重建所有的普遍事物”。自从我们致力于设计生物反应，例如抗肿瘤免疫，未来25年的挑战是将个别的解构组件扩展到系统中去，在整个系统中，整体可能并不等同原来各部分之和。这可以通过定义连接组件的二阶规则来实现，这其中可能要用到概率因果关系规律。最终，归纳论将得到综合的补充。
(17)Erica Ollmann Saphire
美国拉霍拉免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology, USA）
在我们的研究中，最令人激动的就是各种技术工具的急剧扩展。为了充分了解疾病并学习如何防治疾病，我们必须要能在高分辨率和与生物相关的状态下观察它们。数年以来，现有的技术只允许对纯化的分子和复合物进行研究，这一过程需要将它们从各自相应的生理背景中移除，从辅助因素中分离出来，进而使用辅助和相互竞争的分子来操作它们。仅仅看到一种蛋白质就像只听到管弦乐中的独奏：你可以孤立地欣赏音乐，但却无法理解它为什么要么写，或者无法理解那个演奏者是如何融入乐谱的。例如，埃博拉病毒蛋白会改变结构以改变功能，从而对来自亚细胞环境中的信号产生应答。如果认识到这一环境是如何影响绝对结构的，因此我们有必要扩展到冷电子断层成像（cryo-electron tomography）层面来观察细胞内的结构。此外，由于许多重要的交互作用是短暂的、弱的和可加性的，因此我们需要一些工具来对那些灵活的，异质的系统进行成像。有了新仪器，我们就可以重现以前的信息，例如在以前研究过程中，我们不得不将某些分子剥离开来进行研究，现在我们能够在一个更加清晰的环境中，更全面，更快速地研究免疫系统的分子基础。这就是为什么我今年要建设一个实验设施来实现这个目标的原因。我预计，结构生物学将摆脱技术限制，它将不再是一个封闭的，难以进入的，只有少数人理解的学科。建立在结构研究基础上的路线图将会更广泛地提供给所有免疫学家。
(18)Alex K. Shalek
MIT博德研究所
我们的组织代表着进化的社会契约。在每一种细胞中，不同的细胞类型通过依赖其相邻细胞的互补行为实现了专门的作用，从而产生了功能远远超出单个细胞以及相邻细胞的整体行为。在过去的数十年里，越发强大的分子图谱方法已经在更细微的粒度上描述了细胞种群成员的统计信息。然而，问题依然存在：整体中的每个成员是如何发挥整体的作用呢？在接下来的25年里，有望出现一种可行的规则，这引起规则将会提供细胞种群的信息。免疫系统最先提供了几个独特视角。在我们的组织中，不同的免疫细胞、实质细胞和基质细胞类型必须不断地协作以维持生理功能。这为研究几种常见类型的免疫细胞是如何成功地适应不同的环境提供了独特的机会。比较多个健康组织的生态系统，可以探索潜在的社会机制，在内部(遗传、年龄)和外部(饮食、病原体)波动下保持稳定。此外，健康和疾病的对比的异常值可以揭示增强或削弱整体功能的细胞特征。然后，就能预防性地、治疗性地或诊断性地利用这些方法。
编纂这些信息将定义构成健康和驱动疾病的要素是什么。在开发和应用实验型工具和计算型工具来描述细胞是如何广泛地构建它们组织社区方面，还面临着相当大的挑战和机会。
(19)Shannon Turley
美国基因泰克公司（Genentech Inc., USA）
免疫系统是一个由不同造血细胞组成的动态网络，它以协调的方式保护组织免受病原体和癌症的侵害。迁移性免疫细胞，如树突细胞(DC)和T细胞，当它们穿越不同的组织微环境时，必定会经历许多各种各样的生理环境。了解这些事件将会提高我们利用免疫应答预防和治疗疾病的能力。在正常或病理状态下，针对免疫细胞对其组织环境的应答进行全面而动态的监测，并对其进行治疗干预，将会促进研究人员更好地地解决人类健康问题。现在我们已经拥有了及时捕获单个细胞，并获得其相应生物学数据的能力。免疫学的下一个前沿领域将是实时监测免疫细胞的复杂生理经历，例如在T细胞从脾脏迁移到自身免疫疾病或癌病变部位，或DC从疫苗位点迁移到淋巴结的过程中。纳米级生物传感器可以助力我们的研究。微型胞内生理过程传感器，能够获得细胞对其微环境的反应，如磷酸化，糖酵解和脂肪生成的数据，可以时实揭示细胞内部正在发生的事件。这样的技术可以远程监测一个人体内免疫细胞对不同组织和药理学环境进行反应的实时数据。或许在接下来的25年里，生物传感器可以被注射到病人体内，开始一段美妙的旅程。
(20)Golnaz Vahedi
美国宾夕法尼亚大学
假设你是纳税人，支持政府提供资助用于进一步理解我们的免疫系统是如何保护我们机体来避免感染和肿瘤的。你会在某个地方了解到现在成像技术的最新进展已经使得生物学能以空前的分辨率研究细胞的功能。你或许还了解了测序技术的进展，这种技术可以一次提供前所未有的免疫系统的分子细节。毫无疑问，一些新的发现都需要仔细研究这些大量的数据。由于机器学习的进展和计算成本的降低，现在可以更加准备地解释大数据。尽管如此，你还应该意识到，在政府资助的提案中，还是强调假设驱动的研究。数据密集型研究一直被批评为仅仅是一种“撒网捕鱼（fishing expedition）”。在一种假设的情况下，你可以选择你的资金如何资助科学，你会在这些选项中做出哪些选择：你是否更愿意为带有先入为主的概念的研究提供资金（这些概念作为可检验的假设）？还是你倾向于将收集、组织和分析大量数据的迭代混合在一起进行的研究？这种研究能产生无偏假设，指导对终极目标的简化和功能评估。这一迭代过程要求在培养下一代免疫学家时，将定量生物学和计算生物学结合起来。我坚信，在这两种观点之间有的选择将决定未来25年免疫学的发展。
(21)Henrique Veiga-Fernandes
葡萄牙未知技术研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown, Portugal）
在过去的几十年里，人们主要致力于研究免疫系统在免疫中的作用。这一原则完美地反映在我们关于如何构建宿主防御病原体和癌症的观点上。最近，一些研究表明，在没有感染的情况下，免疫细胞会整合环境信息。例如，免疫细胞会主动感知饮食、代谢和组织衍生因子来控制组织的生理活动。值得注意的是，神经元和免疫系统之间的相互作用通过组织限制性神经免疫细胞单元来调节稳态，在这种情况下，免疫细胞和神经元细胞相互作用来控制局部生理。这些发现在我们对生理学和神经免疫相互作用的理解中引发了一个根本性的范式转变。探索更广泛的神经免疫相互作用有望成为未来几十年生物医学研究中最有前景的方向之一。神经免疫细胞单元驱动局部组织的动态平衡，但由于系统神经免疫回路可能确保器官间通讯和机体生理学的稳定，在这一领域仍有大量的空白未被探索。例如，定义神经免疫回路的结构，以及如何将环境因素与新陈代谢、细胞命运、发育和动态平衡联系起来则是今后的面临的主要挑战。同样，定义大脑活动和行为是如何塑造神经免疫信号的，则是了解健康和疾病的关键。在接下来的几十年里，破解神经免疫相互作用的密码将开启新的视野，这将改变我们对生物生理学的理解，并将免疫学拓展到免疫研究之外。
(22)Gabriel Victora
美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）
在过去的25年里，细胞和分子信息的认知出现了爆炸式的发展，这些认知包括淋巴细胞的克隆扩增并获得不同的效应和调节功能。这些研究(包括我们自己的许多研究)在很大程度上忽略了淋巴细胞克隆的多样性，要么是因为它们依赖于单克隆小鼠，要么是因为它们将多克隆群体视为同质群体。同时，免疫学的第二个分支主要建立在人类研究的基础上，它直接解决了克隆多样性问题。一个典型的案例则是多个实验室努力发现抗HIV和其他顽固性病原体的广谱中和抗体。这些研究已经对抗体克隆的结合特性和进化进行了空前的详细分析，而对这些特殊克隆产生、扩增和持续存在的细胞和分子机制的研究相对较少。在接下来的25年里，几个实验室应该会深化努力，把这两个分支结合起来。在单细胞技术的蓬勃发展和更复杂的小鼠遗传学的推动下，这项工作最终应能该揭示个人淋巴细胞克隆随时间的变化和衰弱的规律。从B细胞角度来看，这一知识可能阐明抗体免疫优势的机制(反过来，它会告诉我们如何诱丑时B细胞针对非免疫优势表位)或定义B细胞克隆对重复暴露于类似抗原的应答规则。从这些研究中获得的理解最终可能会让我们开发出人类迫切需要的疫苗。
(23)Hedda Wardemann
德国癌症研究中心（German Cancer Research Center,DKFZ）
疫苗在预防甚至根除全球疾病方面取得了巨大的成功。然而，尽管作出了巨大的努力，但尚未研制出具有精确免疫规避策略的高效疫苗，例如艾滋病毒或疟原虫这类自然免疫不足以对机体进行保护的病原体。抗体克隆策略表明，针对这些病原体和其他病原体的稀有保护性人类单克隆抗体会某些个体中出现，这些抗体能确定它们的精确目标表位。许多抗体表现出预防和治疗的作用，这表明诱导出如此强抗体的亚单位疫苗将保护机体免受感染。然而，人类拥有非常多样的抗体库。有效的疫苗必须克服这种个体间的多样性差异，并诱导出与遗传和环境因素、年龄和免疫状况无关的强有力的抗体应答。当前和未来的挑战是在功能层面上对人类抗体库的差异和相似之处进行详细的研究。最紧迫的问题则是，每个人的免疫系统是否含有或能够制造罕见的保护性抗体的能力。如果是这样的话，如何才能可靠地激活产生这些抗体的细胞来维持持久的反应呢？我们能设计一种通用疫苗吗？还是我们需要个性化的解决方案？回答这些基本问题将是设计针对最为烈性的传染病和非传染性人类疾病的合理疫苗的关键。
(24)E. John Wherry
美国宾夕法尼亚大学
免疫学有一个重要的机会，即定义“免疫健康”在临床方面的意义。在过去的10年中，免疫学家在从传染病、疫苗和其他领域获得的知识的基础上，将免疫系统在治疗和在某些情况下根除人类癌症方面的潜力转化为现实。针对CTLA-4和再激活一些关键免疫细胞（包括耗竭T细胞）的PD-1这类检查点阻断的策略导致了强大的，在某些情况下甚至是持久的临床应答。免疫细胞的适当工程化和“合成生物学”已经产生了CAR-T细胞这种治疗方案，这是第一种基因工程细胞药物。包括细胞和生物制品在内的免疫药物正在改变药物治疗疾病的规则。我们不再只是直接治疗症状或直接针对疾病细胞。我们正在直接或间接地重组免疫细胞，使其成为新药。然而，一个关键的问题是，为什么一些看似相同的病人对这些治疗和其他治疗策略有着不同的结果。未来免疫学的一个重要机会将是如何根据我们免疫系统的检测来做出临床决策。我们如何在临床上将高维免疫图谱和/或系统免疫学转化为可操作的“免疫健康”信息？总之，我们正处于免疫治疗的黄金时代。现在，当我们用免疫疗法进行治疗的时候，可以很容易地捕捉到病人的免疫信息。一个重要的机会可能就是一个问题，即我们如何才能把这些杰出的科学进步转化为可以实时作出临床决定的信息。
(25)Catherine J. Wu
美国达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)
癌症免疫治疗在未来几年面临的主要挑战是，如何理解患者对治疗产生应答或不应答的背后依据。面对调节免疫应答的新药物，我们看到了惊人的应答，但我们还应认识到，只有少数病人能从这些疗法中获益。与此同时，我们还获得了强大的工具，这是我们第一次能大规模，可靠地研究人类生物学，这些工具包括新的测序方法、单细胞技术和新的计算工具。我们的希望则是，能够从一次活检或血液检测中提取信息，这些信息可以同时告诉我们患者的免疫状态，同时也能指导我们进行最合理的治疗决策。简而言之，我们面临的挑战是创造个性化的癌症免疫治疗方法，这一策略将使我们能够从治疗中获得最大的益处，同时最大程度地降低毒性。对人体免疫系统的系统分析包括其自然状态和疾病状态这两种情况，这将有助于引导我们沿着这条重要的道路前进，并且这是一个关键的出发点。最终的理解需要对基因组分析、功能询问和临床信息进行严密的整合。